Tiếp nói phim Vượt Ngục phần trước Vượt Ngục Phần 2 do VTV3 thuyết minh bắt đầu từ tám giờ kể từ lúc trốn thoát, tập trung chủ yếu vào từng tên tù vượt ngục. Nhà sáng lập bộ phim Paul Scheuring miêu tả phần hai là “Kẻ đào tẩu lần thứ tám” và so sánh nó với “nửa thứ hai của Cuộc đào thoát vĩ đại”. Các tù nhân tách ra và chạy trốn đến nhiều nơi trên khắp đất nước trong khi giới chức trách luôn theo sát phía sau, săn đuổi họ vì những mục đích khác nhau. Brad Bellick (Wade Williams) bị nhà tù sa thải và tham gia cuộc truy lùng vì món tiền thưởng kếch xù.
Vài người trong nhóm tù vượt ngục cùng nhau đi tìm số tiên lớn do một tù nhân khác cất giấu. Đặc vụ liên bang Alexander Mahone (William Fichtner) được giao nhiệm vụ truy tìm và bắt sống tám tên tù vượt ngục, nhưng bị phát hiện đang làm việc cho The Company, tổ chức muốn họ phải chết. Khi Sara phát hiện ra bố mình, Thống đốc Frank Tancredi, bị giết chết, cô tìm gặp Michael, quyết định theo phe của anh trong khi hai anh em cố gắng hạ bệ đương kim tổng thống, một thành viên của The Company. Để đảm bảo sự an toàn của hai anh em, Sara ra đầu thú và phải đối mặt với phiên tòa. Trong suốt phiên tòa, lời khai của cựu mật vụ Paul Kellerman, người từng làm việc cho Chủ tịch The Company, giải oan cho Lincoln và Sara. Một số người trong nhóm tù vượt ngục bị giết hay bị bắt giam trở lại, nhưng hai anh em đã đến được Panama. Michael, T-Bag, Mahone, và Bellick bị chính quyền Panama bắt giữ và giam cầm tại Trại giam liên bang Sona.