Cuộc Thanh Trừng Vĩnh Cửu sẽ tiếp nối các sự kiện đã xảy ra trong phần thứ 3 -The Purge: Election Year-ra mắt năm 2016. Lúc này, sự kiện Ngày thanh trừng đã bị dẹp bỏ. Phần mới sẽ theo chân cặp vợ chồng người Mexico là Adela (Ana de la Reguera thủ vai) và Juan (Tenoch Huerta)tìm cách trốn thoát khỏi một băng đảng buôn ma túy. Trong cuộc trốn chạy, họ vô tình bị kẹtlại ở một trang trại tại Texas (Hoa Kỳ). Hóa ra nơi đây vẫn còn “lén lút” thực hiện các nghi lễ thanh trừng một cách bất hợp pháp và buộc cặp đôi phải đưa ra những quyết định táo bạo để bảo vệ sự an toàn cho mình.